重磅发表 -预防ARDS，而非治疗！CPB术后西维来司他钠的启示：预防性使用西维显著降低ARDS发生率和90天全因死亡率

重磅发表 | 预防ARDS，而非治疗！CPB术后西维来司他钠的启示：预防性使用西维显著降低ARDS发生率和90天全因死亡率

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是心血管术后常见且严重的并发症，其发生与中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）驱动的炎症反应密切相关。2026年3月，南京大学医学院附属鼓楼医院心脏外科王强教授（通讯作者）团队在《JAMA Network Open》（医学大类一区Top，影响因子9.7）上发表了一篇题为“西维来司他钠与心血管手术后急性呼吸窘迫综合征的发生率：一项随机临床试验”的文章，该试验将西维来司他钠置于一个明确的预防性（而非治疗性）应用场景中。重点结论如下：

①与安慰剂相比，术后早期静脉输注西维来司他钠可显著降低ARDS发生率（16.8% vs 31.2%，P < 0.001）；

②西维来司他钠组90天全因死亡率显著低于安慰剂组（1.1% vs 5.2%，P = 0.02），且未增加不良事件；

③西维来司他钠动态抑制NE并降低IL-6、IL-8等下游炎症标志物水平，验证了其靶向中性粒细胞炎症的作用机制。

该研究首次通过随机对照试验证实了NE抑制剂在心血管术后ARDS预防中的有效性与安全性，为高危心脏手术患者提供了一种新的药物预防策略。试验结果表明，选择在入住ICU后6小时内启动西维来司他钠，是在靶向术后炎症高峰期、确保CPB后血流动力学稳定性和方案依从性之间取得的平衡。更早给药值得未来研究。

专家述评核心内容：

    “Pan及其同事的这项研究设计严谨，结果令人振奋。与2004年失败的STRIVE治疗性试验截然不同，这项预防性应用西维来司他的研究取得了明确成功：不仅ARDS发生率减半，更重要的是90天死亡率显著下降。这为抗炎疗法在ARDS预防中的应用提供了强有力的概念验证。”

“虽然该研究单中心设计和较高的ARDS基线发生率可能影响其普适性，但它无疑为CPB术后患者提供了一个极具潜力的药物预防策略。我们期待在更多样化的人群中开展多中心试验来证实这一发现。”

—— Arthur S. Slutsky & Warren L. Lee

Arthur S. Slutsky, MD

加拿大皇家学会院士

加拿大生命科学院院士

加拿大勋章获得者

多伦多大学终身教授，危重症医学系

被誉为“人工通气之父”

Warren L. Lee, MD, PhD

多伦多大学医学、生物化学及实验医学与病理生物学系终身教授

圣迈克尔医院基南研究中心资深科学家

ARDS发病机制领域顶尖专家

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重要性：急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是心血管术后一种常见且严重的并发症。尽管特异性中性粒细胞弹性蛋白酶（NE）抑制剂西维来司他钠在初步研究中已显示出治疗潜力，但受观察性研究设计的方法学局限性和研究效力不足的影响，其证据仍然有限。

目的：评估西维来司他钠与安慰剂相比，在降低接受重大心血管手术患者术后ARDS及其相关并发症发生率方面的疗效。

设计、场所和受试者：该试验为单中心、随机、安慰剂对照临床试验，在中国一家三级甲等学术医疗中心进行。纳入2024年2月15日至2025年4月16日期间的424名受试者，术后随访期为90天。受试者为连续接受心血管手术（包括冠状动脉旁路移植术、瓣膜手术、升主动脉重建术、联合手术、先天性心脏病矫治术和心脏肿瘤切除术）的患者。

干预措施：受试者随机分配（1:1），试验组接受持续静脉输注西维来司他钠（0.2 mg/kg/h），于术后入住重症监护室（ICU）时立即开始，持续最多7天或直至转出ICU；对照组在相同时间表内接受等容量的0.9%氯化钠安慰剂。

主要结局和测量指标：主要结局是ARDS的发生率。次要结局包括术后第1、3、5和7天一系列炎症生物标志物的连续测量值，包括IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF）、系统性免疫炎症指数（SII）和血清NE，以及与ARDS相关的临床结局，包括死亡、肺炎和再插管。分析基于意向性治疗原则。

结果：在424名随机患者中，382名完成了试验（平均[标准差]年龄，62.9[6.2]岁；210名男性[55.0%]）。为监测安全性而追踪的不良事件在两组间无差异。西维来司他钠组的ARDS发生率显著低于安慰剂组（16.8% [32/190] vs 31.2% [60/192]；P < 0.001），90天死亡率也显著低于安慰剂组（1.1% [2/190] vs 5.2% [10/192]；P = 0.02）。西维来司他钠组术后炎症生物标志物，包括NE和IL-6，显著降低。

结论与相关性：在这项针对心血管手术患者的单中心、随机、安慰剂对照临床试验中，西维来司他钠显著降低了ARDS发生率和90天全因死亡率。西维来司他钠通过动态抑制NE并降低关键下游生物标志物，从而减轻了中性粒细胞驱动的炎症。这些初步发现表明，西维来司他钠可能是在心血管手术中减轻ARDS的一种药物选择。

急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是体外循环（CPB）心脏术后一种严重的并发症。其报道的发生率差异很大，从大型回顾性队列中的低于2%到针对高危患者的前瞻性研究中的超过30%，相关死亡率高达40%至80%。这种差异凸显了对特定患者人群进行监测强度的重要性。由手术和CPB触发的系统性炎症反应在ARDS的发病机制中起核心作用。

在各种炎症介质中，NE既是肺部炎症的关键放大器，也是中性粒细胞活化的标志物。CPB通过补体、凝血酶、内毒素以及IL-6、IL-8和肿瘤坏死因子（TNF）等细胞因子激活中性粒细胞。活化的中性粒细胞浸润肺组织并释放NE以及MPO和MMPs等其他蛋白水解酶。这些酶降解细胞外基质蛋白，损伤肺泡-毛细血管屏障，并破坏肺功能。促炎细胞因子和NE水平的持续升高导致肺泡损伤、改变血管通透性并加剧肺水肿——这些是ARDS的标志性特征。NE不仅造成直接的组织损伤，还会传播一个正反馈回路，进一步放大中性粒细胞活化和炎症。鉴于NE在ARDS病理生理学中的核心作用，靶向NE可能为预防或减轻CPB心血管术后肺损伤提供一种有前景的策略。

西维来司他钠，一种高选择性的NE抑制剂，已被证明是治疗或预防ARDS的一种有前景的药物，且不良反应极小。它能减少肺水肿和肺损伤，改善氧合，缩短机械通气时间，并可能改善急性肺损伤和呼吸窘迫患者的总体生存率。Morimoto等人进行的一项随机临床试验表明，在深低温停循环下接受胸主动脉手术的患者中，西维来司他钠能显著缩短机械通气时间。此外，一项回顾性研究报告称，在CPB开始时使用西维来司他钠改善了接受低温停循环手术患者的氧合指数（PaO2/FiO2比值）并缩短了机械通气时间。一项观察性研究发现，西维来司他钠能显著改善心血管术后肺损伤高危患者的术后氧合。

西维来司他钠在降低需要CPB的心血管术后患者ARDS风险方面的效果和机制在很大程度上尚不清楚。我们报告一项随机临床试验，以评估西维来司他钠在接受需要CPB的重大心脏和大血管手术人群中的疗效。

从2024年2月15日至2025年4月16日，共有2987名患者接受了心脏外科手术。其中，1633名因手术或患者相关原因被排除，剩余1354名患者可能符合入组条件（图1）。筛选后，又有930名患者因不符合纳入标准、地域限制或其他原因被排除。最终，424名患者被随机分组。在西维来司他钠组，12名患者在接受干预前撤回知情同意，10名因担心频繁采血而退出。在安慰剂组，2名患者在干预前撤回知情同意，而18名参与者因焦虑或重新考虑试验参与而拒绝继续。因此，382名患者（平均[标准差]年龄，62.9[6.2]岁；210名男性[55.0%]和172名女性[45.0%]）——西维来司他钠组190名，安慰剂组192名——接受了分配的干预，完成了研究，并被纳入最终分析（表1；补充2中的eTable 1）。两组之间的基线人口统计学特征、术前实验室值或手术细节无统计学显著差异。

与安慰剂组相比，西维来司他钠组显示出显著更低的90天死亡率（1.1% [2/190] vs 5.2% [10/192]；P = 0.02）（图2）、再插管率（6.3% [12/190] vs 13.0% [25/192]；P = 0.03）、无创通气（NIV）应用率（4.7% [9/190] vs 10.4% [20/192]；P = 0.04）和肺炎发生率（13.2% [25/190] vs 29.2% [56/192]；P < 0.001）。在发病时机方面，与安慰剂组相比，西维来司他钠组ARDS的发病时间显著延迟（平均[标准差]，35.2 [12.3] vs 27.0 [11.4]小时；P < 0.001），而肺炎的发病时间在两组间相似（约5天；P = 0.49）。没有患者在ARDS诊断前发生肺炎。我们将NIV和再插管的同步减少解读为强有力的证据，表明西维来司他钠减轻了肺损伤的总体严重程度，从而减少了对中期和最终呼吸支持的需求。部分患者需要直接再插管（西维来司他钠组3例 vs 安慰剂组5例）这一事实进一步说明了呼吸衰竭严重程度的范围，而西维来司他钠对其产生了有利影响。在心室颤动、脑血管事件、大出血、急性肾损伤或过敏反应方面，未观察到统计学显著的组间差异。对于在完成7天疗程前转出ICU的患者（代表了大多数患者，ICU住院时间中位数为4天[IQR，2-5天]），安全性监测在治疗停止后持续24小时，在此明确监测期内捕获了所有非致命性不良事件（补充2中的eTable 2）。

图2. 西维来司他钠组和安慰剂组术后90天随访期的Kaplan-Meier生存分析 西维来司他钠组的生存获益具有统计学显著性（对数秩 P = 0.02）。

与安慰剂组相比，西维来司他钠组患者的ARDS发生率显著更低（16.8% [32/190] vs 31.2% [60/192]；比值比，0.45；95% CI，0.27-0.73；P < 0.001）（表2）。影像学评估显示，西维来司他钠组的双侧肺部斑片影严重程度显著低于安慰剂组（无斑片影：83.2% [158/190] vs 68.7% [132/192]；P < 0.001）。在ICU住院期间，西维来司他钠组显示出显著更高的最低PaO2/FiO2比值（>300 mm Hg：83.2% [158/190] vs 68.7% [132/192]；P < 0.001）、更短的机械通气时间中位数（10小时[IQR，6-18小时] vs 17小时[IQR，8-20小时]；P < 0.001）和缩短的总住院时间中位数（19天[IQR，16-23天] vs 22天[IQR，18-26天]；P < 0.001）。ARDS的发病时间显著晚于中位拔管时间，这突显了针对不同呼吸支持方式应用标准化诊断方案的临床合理性。两组在呼气末正压（PEEP）水平和非心源性肺水肿标志物（左心室射血分数、E/e'比值、下腔静脉塌陷指数[IVC-CI]或BNP下降次数<0）方面未观察到显著差异。

表 2. ARDS 与相关临床结局

与安慰剂相比，西维来司他钠组在所有测量时间点（术后第1、3和5天）的炎症标志物水平均显著降低，SII、IL-6、C反应蛋白（CRP）、TNF、NE和降钙素原（PCT）持续减少。使用线性混合效应模型对术后第1至7天进行的纵向分析证实，SII（图3A）、IL-6（图3B）、NE（图3C）、IL-8（图3D）、TNF（图3E）、PCT（图3F）和PaO2/FiO2比值存在显著的总体降低（组别主效应；补充2中的eTable 1）。详细数据见补充2中的eTable 1。

图3. 研究人群炎症生物标志物的纵向图谱 比较西维来司他钠组与安慰剂组在术后第1至7天系统性免疫炎症指数（SII；P = 0.009）（A）、IL-6（P = 0.001）（B）、NE（P < 0.001）（C）、IL-8（P = 0.012）（D）、肿瘤坏死因子（TNF；P = 0.03）（E）和降钙素原（PCT；P = 0.001）（F）的时间变化。符号代表每个时间点的组中位数，误差线表示IQR。数据显示为箱线图，中心标记表示中位数，箱体从第25百分位数延伸到第75百分位数（IQR），触须表示非异常值范围。实线是连接组中位数的趋势线，用于直观比较总体轨迹；它们并不表示在预定时间点之间（即术后第2、4或6天）进行了测量。显示的P值为未经过Bonferroni校正前的未调整比较值。a P < 0.001；b P < 0.05；c P < 0.01。

线性混合效应模型的一个关键发现是，NE存在高度显著的组别-时间交互作用效应，表明西维来司他钠动态地改变了其首要药理学靶标的时间轨迹。相比之下，对于下游炎症生物标志物（IL-6、IL-8、TNF、SII和PCT）和PaO2/FiO2比值，组别主效应非常显著，而交互作用效应不显著，表明治疗带来了持续的整体获益，但未显著改变其术后病程的斜率。

鉴于西维来司他钠作为NE抑制剂靶向中性粒细胞炎症的特异性机制，我们进行了全面的风险因素分析。单变量逻辑回归确定了几个潜在的ARDS风险因素：治疗分配（西维来司他钠与安慰剂）、术前胸外科医师学会（STS）延长通气风险评分、肺一氧化碳弥散量（DLCO）、第一秒用力呼气容积与用力肺活量比值（FEV1/FVC）以及术中总入量（补充2中的eTable 3）。多变量分析揭示了与ARDS风险独立相关的特定术后生物标志物：术后第1天的IL-6和IL-8；术后第3天的SII、IL-8和NE；以及术后第5天的SII和NE（补充2中的eTables 4-6）。这些发现通过Spearman相关性分析得到进一步验证，该分析显示这些炎症生物标志物与ARDS发生之间存在一致的关联。此外，针对基线慢性肺病不平衡进行调整的多变量逻辑回归模型证实了西维来司他钠的独立保护作用（补充2中的eTables 7和8）。术后支持治疗的分析显示两组间管理均衡（补充2中的eTable 9）。为证实主要模型的结果并深入探索机制，采用了多层次分析策略，进一步结果见补充2。这些结果包括ARDS发病时间的详细分析（补充2中的eFigure 1）、生物标志物密度分布（补充2中的eFigure 2）、仅限于ARDS亚组的分析（补充2中的eFigure 3）和生物标志物相关性网络（补充2中的eFigure 4），以及未接受高流量鼻导管氧疗患者结局的敏感性分析（补充2中的eTable 10），所有这些都支持以NE抑制为中心的连贯叙述（补充2中的eResults）。

这项单中心随机临床试验表明，在接受CPB心血管手术的患者中，西维来司他钠能显著降低ARDS发生率和90天全因死亡率。这些发现将西维来司他钠定位为针对这种严重并发症的一种有前景的预防性药物策略。

术后ARDS的报告发病率差异很大，从大型回顾性队列中的0.4%到2%，到针对高危患者的前瞻性研究中的超过20%至30%。我们安慰剂组观察到的ARDS发生率（31.2%）与此范围的高端一致，反映了转诊至我们三级中心的患者的高风险特征，以及本试验加强的前瞻性监测，这种方法被认为能更敏感地捕捉术后肺功能障碍。手术和CPB触发的系统性炎症是ARDS的关键致病驱动因素，然而目前的管理仍主要是支持性的。西维来司他钠是一种选择性NE抑制剂，通过靶向内皮损伤、血管通透性和炎症放大的中心介质来满足这一需求。我们的发现通过证明治疗后临床和生物标志物水平的改善，进一步支持了这一机制的合理性。

心脏术后ARDS的发生率呈现双峰分布，受患者风险状况和监测强度的影响很大。针对非选择人群的大型回顾性研究报告ARDS发生率较低，通常低于2%，而在三级中心聚焦高危队列的前瞻性研究则持续报告显著更高的发生率（20%-55%）。这一范围为我们的研究提供了背景：作为区域性三级转诊中心，我们入组的患者代表了风险较高的群体。因此，我们在安慰剂组观察到的ARDS发生率（31.2%）与类似高危人群报告的比率一致，包括一个大型当代队列中的33.5%和最近一项前瞻性研究中的29.9%。这种高风险特征为评估预防性干预提供了依据。基于先前证据显示西维来司他钠在高危环境中的益处，我们假设西维来司他钠能将ARDS发生率相对于安慰剂降低45%——这一目标已成功实现。这些发现表明，西维来司他钠是针对高风险心脏手术人群的一种有效且靶向的预防策略，这类人群的ARDS负担很重。

我们关于西维来司他钠中期安全性的发现值得特别关注，尤其是考虑到此前因死亡率增加而提前终止的STRIVE试验（该试验在需要机械通气的ALI患者中评估西维来司他钠）。相比之下，本研究在关键术后期间显示出良好的安全性：90天内未见超额死亡。主要生存分析选择90天作为观察终点，确保了全队列完整随访，体现了方法学严谨性。180天完整随访显示，90天后两组均无死亡发生，证实了早期生存获益的持久性，且未再现STRIVE中观察到的晚期死亡信号。这一差异源于试验设计的根本不同：本研究为预防性干预，对象为CPB后有ARDS风险的同质化心脏手术人群，于术后早期启动西维来司他钠；而STRIVE为治疗性应用，纳入已确诊的异质性ARDS患者。完整的90天随访数据为西维来司他钠在特定临床背景下的关键时间窗内的安全性提供了有力证据。因此，本研究通过将西维来司他钠明确定位于预防性（而非治疗性）应用场景，有助于澄清先前的安全性顾虑。

选择在入住ICU后6小时内启动西维来司他钠，是在靶向术后炎症高峰期、确保CPB后血流动力学稳定性和方案依从性之间取得的平衡。更早给药值得未来研究。西维来司他钠能显著降低ARDS发生率、肺炎和再插管率，并改善临床结局。观察到的感染性并发症减少与以下病理生理学概念一致：减轻初始炎症性肺损伤可减少对有创支持的需求和持续时间，从而可能降低继发性肺炎的风险。我们使用线性混合效应模型进行的纵向分析提供了对其机制的细致理解：西维来司他钠对其直接靶标NE产生动态的、时间依赖性的抑制（显著的交互作用效应），同时对广泛的下游炎症介质（IL-6、IL-8、TNF、PCT和SII）和临床PaO2/FiO2比值产生稳定的、总体上的降低效应（显著的组别主效应）。线性混合效应模型分析特别指出，NE随时间推移的抑制是动态的，且不同于其他生物标志物观察到的模式。这一发现支持了NE的关键作用，并验证了其抑制作为一种预防策略的合理性。IL-6和PCT与治疗反应的强相关性在临床上很有用，因为这些生物标志物比NE更易于检测。这些生物标志物模式为观察到的临床益处提供了机制上的连贯性，并强调了中性粒细胞驱动的损伤在术后ARDS中的核心地位。

我们对柏林定义的应用包括在正压下的标准化评估（通过NIV或50-60 L/min的高流量鼻导管氧疗），确保在这个快速康复人群中，不同呼吸支持状态下的诊断公平性。该方案在盲法下统一应用，保留了内部有效性。这种标准化的诊断严谨性在术后呼吸支持模式频繁波动的队列中至关重要。对于拔管后进展为低氧性呼吸衰竭的患者，俯卧位等辅助支持措施已被证明可以改善氧合，并可能减少再插管率，这强调了对该人群的ARDS管理通常需要超越药物预防之外的多模式策略。

我们阳性结果的普适性必须在单中心研究的背景下进行解读。尽管随机设计确保了强大的内部有效性，但我们在中国三级中心的患者群体、高手术量专科经验以及标准化的围术期方案（包括特定的肺保护性通气、液体管理和输血实践）可能不能完全代表其他医疗环境。这些因素可能影响ARDS的基线发生率和观察到的治疗效果大小。因此，我们的结果虽然提供了强有力的概念验证，但需要在具有不同临床实践和患者人口统计学特征的多中心环境中通过外部验证来证实。未来的多中心合作对于确定这种预防策略的可重复性和可扩展性至关重要。

局限性

本研究存在若干局限性。首先，尽管干预前的退出发生在严格盲态下，且各组数量相当（西维来司他钠组22例；安慰剂组20例），但退出的原因（例如，对试验程序的焦虑）分布不均。这种随机化后的损耗，虽然发生在任何治疗暴露之前，但理论上可能在已分析的组之间引入未测量的基线特征或风险认知的不平衡。我们没有证据表明这种不平衡发生，但这仍是 pragmatic 试验实施的一个局限性。其次，其在中国一家三级学术医院进行的单中心设计可能限制了研究结果的普适性；在安慰剂组观察到的高ARDS发生率反映了我们队列特定的高风险特征和我们机构加强的前瞻性监测，这限制了直接外推至ARDS基线风险较低的群体。第三，柏林标准诊断法在拔管后接受高流量鼻导管氧疗患者中的应用代表了一种 pragmatic 的调整。尽管有生理学数据支持（在50-60 L/min流量下产生3-5 cmH₂O的平均气道压），但这并非柏林标准最初设想的评估方法，可能引入了分类偏差。第四，尽管术后管理的多个方面（如输血、液体治疗、抗生素使用）是标准化的，并基于客观算法，但我们无法完全排除残留的混杂因素或操作差异。第五，肺炎诊断所需的微生物学确认并非强制性，尽管有明确的临床标准和一个独立的、盲态的判定过程，这可能导致分类错误。第六，我们假设45%的相对风险降低（从33%降至18%），这是一个较大的效应量。观察到的绝对风险降低（14.5%）与此目标一致，但与较小的效应量相比，这可能会限制在效应可能较小的不同患者群体或医疗环境中的普适性。第七，生物标志物采样在术后第1、3、5和7天进行，留下了每日炎症动态的空白（例如，第2、4、6和8天）。第八，方案允许对一小部分排除活动性感染后炎症标志物持续升高的患者进行抢救性低剂量皮质类固醇治疗。尽管这种疗法反映了处理难治性炎症的真实世界实践，但它引入了一种并存的干预措施，可能混淆这些特定患者生物标志物轨迹和临床结局的解读。第九，最终分析的样本量略低于原定招募目标。事后计算表明主要终点的统计功效约为78%，略低于计划的80%。尽管观察到了统计学显著效应，但这种轻微的功效降低是公认的。第十，西维来司他钠未在包括美国在内的许多国家获批使用。因此，我们发现的直接临床适用性可能仅限于该药物当前可用且获批的地区。第十一，需要大规模跨国试验来确认西维来司他钠在不同人群和医疗体系中的疗效。尽管存在这些局限性，临床发现和生物标志物发现的一致性增强了我们对观察到的预防效应的信心。

参考文献：

Pan T, Xu C, Wang YP, Wang HL, Su WX, Zhang HT, Zhu EJ, Li YT, Lv ZK, Zhu TT, Xu ZW, Gao Y, Xu CZ, Shi J, Ji WJ, Duan ZH, Zhang C, Xu ZJ, Li KS, Chong H, Zhu XY, Xue YX, Xu WZ, Chen C, Zhao WW, Ye JX, Ge M, Xu GJ, Wu SM, Pan J, Wang DJ, Qu JZ, Wang Q. Sivelestat and Incidence of Acute Respiratory Distress Syndrome After Cardiovascular Surgery: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2026 Mar 2;9(3):e260390. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2026.0390. PMID: 41811317.

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